一、基本性质

（一）Dota-ggga（CAS：149206-86-0）

英文名称：Dota-ggga，全称为 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic Acid-Glycine-Glycine-Glycine-Alanine Conjugate（1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸 - 甘氨酸 - 甘氨酸 - 甘氨酸 - 丙氨酸偶联物），在专业文献中常直接使用缩写 “Dota-ggga”，部分研究也会根据肽段序列特点表述为 “DOTA-Gly3-Ala”，其中 “Gly3” 代表 3 个连续的甘氨酸（Glycine），“Ala” 代表丙氨酸（Alanine）。

中文名称：1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸修饰的甘氨酸 - 甘氨酸 - 甘氨酸 - 丙氨酸肽，其中 “DOTA” 是一种常用的大环双功能螯合剂，“ggga” 对应甘氨酸（Gly）- 甘氨酸（Gly）- 甘氨酸（Gly）- 丙氨酸（Ala）的肽段序列，整体名称明确了该化合物由 DOTA 螯合剂与四肽段（ggga）通过化学偶联形成的结构组成。

CAS 号：149206-86-0，该编号是该化合物在化学文摘社（Chemical Abstracts Service）的唯一身份标识，可用于全球范围内的化学物质检索、学术研究引用及相关物质登记备案，是区分该化合物与其他 DOTA 类肽偶联物的重要依据。

等电点（pI）：由于 Dota-ggga 分子中包含 DOTA 基团的 4 个羧基（均带负电荷）和肽段 ggga 中氨基酸残基的带电基团（甘氨酸和丙氨酸均为中性氨基酸，无额外带电侧链），分子整体呈负电性，其等电点通常在3.8-4.5之间。具体数值受 DOTA 与肽段的偶联效率、分子纯度（如是否含未偶联的 DOTA 或短肽杂质）影响，实际应用中需通过等电聚焦电泳或高效毛细管电泳法精确测定。

分子结构特点：以四肽段 ggga 为连接臂和潜在靶向相关结构，通过酰胺键将 DOTA 螯合剂偶联于肽段的 N 端或 C 端。其中，DOTA 作为大环螯合剂，其 12 元环结构中的 4 个氮原子和 4 个乙酸侧链的氧原子可与多种金属离子（如 68Ga、90Y、177Lu 等放射性核素，或 Gd3 + 等顺磁性离子）形成稳定的 1:1 螯合物，螯合稳定性远高于线性螯合剂；四肽段 ggga 具有良好的生物相容性和柔韧性，不仅能作为连接臂调节 DOTA 与后续靶向配体的距离，其自身也可能通过与生物体内特定蛋白的弱相互作用，辅助改善分子的药代动力学性质。

物理化学性质：通常为白色至类白色粉末状固体，具有良好的水溶性，易溶于生理盐水、磷酸盐缓冲液（PBS，pH 5.5-7.5）等极性溶剂，在甲醇、乙醇等有机溶剂中可部分溶解，不溶于乙醚、氯仿等非极性溶剂。稳定性方面，在 - 20℃避光、密封、干燥条件下可长期保存（一般稳定 1-2 年），室温下易吸潮，且在极端 pH（pH<2 或 pH>10）环境下，DOTA 与肽段的偶联键可能发生水解，导致螯合能力下降，需严格控制储存和使用环境。

（二）Dota-gly-gly-gly-(4-nitrophenyl) alanine amide

英文名称：Dota-gly-gly-gly-(4-nitrophenyl) alanine amide，全称为 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic Acid-Glycine-Glycine-Glycine-(4-Nitrophenyl) alanine Amide（1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸 - 甘氨酸 - 甘氨酸 - 甘氨酸 -(4 - 硝基苯基) 丙氨酸酰胺），可简称为 “DOTA-Gly3-(4-NO2-Phe)-NH2”，其中 “4-NO2-Phe” 代表 4 - 硝基苯基丙氨酸（4-nitrophenylalanine），“-NH2” 代表 C 端酰胺化修饰。

中文名称：1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸修饰的甘氨酸 - 甘氨酸 - 甘氨酸 -(4 - 硝基苯基) 丙氨酸酰胺，与 Dota-ggga 相比，其肽段末端的丙氨酸（Ala）被替换为 4 - 硝基苯基丙氨酸，并在 C 端进行了酰胺化修饰，4 - 硝基苯基基团的引入使分子具有特定的光学特性（如紫外吸收）和潜在的靶向结合位点，酰胺化修饰则可增强肽段稳定性，减少体内羧肽酶的降解。

CAS 号：目前尚无公开的专属 CAS 号。该化合物属于 DOTA 修饰的特异性肽酰胺衍生物，合成工艺中可能因 4 - 硝基苯基丙氨酸的引入方式、酰胺化程度不同存在细微结构差异，且尚未广泛实现标准化生产，因此暂未获得化学文摘社的统一 CAS 登记编号，学术研究中多通过完整的分子结构描述或合成路线来明确其身份。

等电点（pI）：受 DOTA 基团的负电荷、4 - 硝基苯基丙氨酸的苯环（中性）及 C 端酰胺化（中性）影响，分子整体仍呈负电性，等电点通常在4.0-4.8之间。相较于 Dota-ggga，4 - 硝基苯基的疏水结构可能轻微影响分子表面电荷分布，导致等电点略有上升，但整体仍处于弱酸性范围，精确值需通过实验测定。

分子结构特点：核心结构与 Dota-ggga 类似，均以 DOTA 为螯合单元、Gly3 为连接肽段，关键差异在于肽段 C 端的功能化修饰：4 - 硝基苯基丙氨酸的苯环结构可通过疏水作用、π-π 堆积等与生物体内特定受体（如某些肿瘤相关蛋白的疏水结合口袋）相互作用，赋予分子潜在的靶向性；C 端酰胺化（-CONH2）替代了传统的羧基（-COOH），消除了末端负电荷，不仅能减少与受体结合时的静电排斥，还能抑制羧肽酶对肽段的降解，延长分子体内半衰期；DOTA 基团仍保持强大的金属螯合能力，可与多种金属离子形成稳定螯合物，为后续的显像或治疗功能提供基础。

物理化学性质：为淡黄色粉末状固体（因 4 - 硝基苯基基团的存在呈现淡黄色），水溶性略低于 Dota-ggga，但仍可溶于生理盐水、PBS 缓冲液（pH 6.0-7.4），在含少量 DMSO 的水性溶剂中溶解度显著提升。具有特征性的紫外吸收峰（约 270-280 nm，由硝基苯基基团引起），可通过紫外分光光度法快速测定其浓度。稳定性方面，除需遵循 Dota-ggga 的储存条件外，还需避免强光直射（硝基基团在强光下可能发生还原反应），在酸性条件下（pH 4.0-6.0）稳定性最佳，碱性条件下易发生肽键水解。

二、应用领域

核医学分子影像领域：作为双靶向螯合相关物质，二者均以 DOTA 的金属螯合能力为核心，结合肽段的潜在靶向性，用于制备特异性显像探针。例如，将 Dota-ggga 或 Dota-gly-gly-gly-(4-nitrophenyl) alanine amide 与 68Ga（PET 显像核素）、99mTc（SPECT 显像核素）螯合后，可通过肽段与靶组织（如肿瘤、炎症部位）的特异性结合，实现精准显像。其中，Dota-gly-gly-gly-(4-nitrophenyl) alanine amide 因 4 - 硝基苯基的靶向潜力，更适用于针对表达含疏水结合口袋受体的肿瘤（如部分消化道肿瘤、乳腺癌）的显像，可用于肿瘤早期诊断、分期及治疗效果评估；Dota-ggga 则更常用于作为通用型螯合载体，与其他靶向配体（如 RGD 肽、PSMA 配体）进一步偶联，构建双靶向显像探针（如 DOTA-ggga-RGD），同时识别两种肿瘤相关靶点，提高显像特异性。

放射性核素治疗领域：利用 DOTA 与治疗性放射性核素（如 90Y、177Lu、225Ac）的稳定螯合作用，将二者开发为靶向治疗药物的载体。例如，Dota-gly-gly-gly-(4-nitrophenyl) alanine amide 可通过 4 - 硝基苯基与肿瘤细胞表面受体的结合，将 177Lu（释放 β 射线）递送至肿瘤部位，利用射线杀死肿瘤细胞；Dota-ggga 则可作为连接臂，将 DOTA - 核素复合物与抗体、适配体等大分子靶向载体偶联，构建 “大分子靶向 - 小分子螯合” 的双靶向治疗体系，既发挥大分子载体的高特异性靶向能力，又利用 DOTA - 核素复合物的强效杀伤作用，减少对正常组织的损伤，适用于淋巴瘤、实体瘤等多种癌症的治疗。

磁共振成像（MRI）造影领域：DOTA 可与顺磁性金属离子 Gd3 + 螯合形成稳定的 MRI 造影剂，二者作为肽修饰的 DOTA 衍生物，可改善传统 Gd-DOTA 造影剂的生物分布。例如，将 Dota-ggga 与 Gd3 + 螯合后，其 Gly3-Ala 肽段可被肾脏特异性摄取，用于肾脏功能成像；Dota-gly-gly-gly-(4-nitrophenyl) alanine amide 与 Gd3 + 的螯合物则可通过 4 - 硝基苯基的靶向作用，富集于特定肿瘤组织，增强肿瘤区域的 MRI 信号，提高肿瘤诊断的灵敏度，尤其适用于对 PET/SPECT 禁忌的患者。

生物医学研究领域：在基础科研中，二者可作为工具分子用于金属离子转运、受体结合机制等研究。例如，利用 Dota-ggga 的螯合特性，标记荧光金属离子（如 Eu3+、Tb3+），研究细胞内金属离子的代谢路径；Dota-gly-gly-gly-(4-nitrophenyl) alanine amide 可作为 “探针分子”，通过监测其与受体的结合动力学（如结合常数、解离速率），筛选调控受体活性的小分子化合物，为药物研发提供实验基础；此外，还可用于构建疾病动物模型（如肿瘤移植模型），通过显像验证模型中靶点的表达情况，确保模型有效性。

三、应用原理

（一）双靶向螯合核心原理

二者的应用均基于DOTA 的高效金属螯合能力与肽段的靶向识别能力的协同作用，即 “双靶向” 体现在：一是 DOTA 与金属离子的特异性螯合（化学靶向），确保金属离子（显像或治疗核素）在体内不脱落，精准发挥功能；二是肽段（如 4 - 硝基苯基丙氨酸、Gly3-Ala）与生物靶点的特异性结合（生物靶向），引导 DOTA - 金属复合物富集于靶组织，减少非靶部位分布。这种 “化学 - 生物” 双靶向模式，既解决了金属离子在体内的稳定性问题，又提高了分子的组织靶向性，是其在影像和治疗领域应用的核心逻辑。

（二）具体应用原理

分子影像原理：以 68Ga 标记的 Dota-gly-gly-gly-(4-nitrophenyl) alanine amide（PET 显像）为例，DOTA 的大环结构通过 4 个氮原子和 4 个氧原子与 68Ga 形成稳定螯合物，避免 68Ga 在体内游离（游离 68Ga 会在骨骼中富集，导致假阳性信号）；肽段中的 4 - 硝基苯基与肿瘤细胞表面受体特异性结合，使 DOTA-68Ga 复合物在肿瘤部位富集；68Ga 衰变释放正电子，与体内电子发生湮灭反应产生 γ 光子，PET 设备通过探测 γ 光子生成影像，肿瘤部位因高浓度探针呈现高信号，实现精准诊断。

放射性核素治疗原理：以 177Lu 标记的 Dota-ggga-RGD（双靶向治疗）为例，DOTA 与 177Lu 稳定螯合，确保 177Lu 在体内的辐射能量集中释放；Gly3 连接臂调节 DOTA 与 RGD 肽的距离，使 RGD 肽能高效结合肿瘤新生血管的 αvβ3 整合素（生物靶向）；177Lu 释放的 β 射线可穿透约 1-2 mm 的组织，杀死周围肿瘤细胞和血管内皮细胞，切断肿瘤营养供应，同时 DOTA 的稳定螯合避免 177Lu 损伤正常组织，实现靶向治疗。

MRI 造影原理：Gd3 + 具有未成对电子，可显著缩短周围水质子的纵向弛豫时间（T1），增强 MRI 信号。Dota-ggga 与 Gd3 + 螯合后，Gly3-Ala 肽段引导造影剂进入肾脏近曲小管，使肾脏组织的 T1 信号增强，清晰显示肾脏结构和功能；而 Dota-gly-gly-gly-(4-nitrophenyl) alanine amide-Gd3 + 螯合物则通过 4 - 硝基苯基靶向肿瘤，提高肿瘤区域的造影剂浓度，增强肿瘤与正常组织的信号对比，帮助医生识别微小病灶。

四、药物研发

（一）研发方向

双靶向探针 / 药物的优化研发：重点围绕提高靶向特异性、增强螯合稳定性和改善药代动力学展开。一是肽段结构优化，针对 Dota-gly-gly-gly-(4-nitrophenyl) alanine amide，通过计算机辅助药物设计（CADD）改造 4 - 硝基苯基的取代基团（如引入亲水基团、调整硝基位置），增强与靶受体的结合亲和力，同时减少非靶组织吸附；对 Dota-ggga，探索将 Gly3-Ala 替换为更稳定的非天然肽段（如 D - 型氨基酸、β- 氨基酸），延长体内半衰期。二是螯合性能提升，通过对 DOTA 环上的氮原子进行甲基化、羟基化修饰，增强与金属离子（尤其是 225Ac 等 α 核素）的螯合稳定性，降低核素脱落导致的毒副作用。三是双靶向协同设计，开发 “DOTA - 肽 1 - 肽 2” 的双肽修饰结构，如 DOTA-ggga-RGD，使分子同时识别 αvβ3 整合素和另一种肿瘤靶点（如 PSMA），进一步提高靶向精度，目前这类双靶向探针已进入临床前研究阶段。

多模态显像 / 治疗制剂研发：利用二者的结构特性，构建同时具备多种功能的一体化制剂。例如，将 Dota-gly-gly-gly-(4-nitrophenyl) alanine amide 与荧光染料（如 Cy7）偶联，再螯合 68Ga，制备 PET / 荧光双模态探针，PET 用于全身肿瘤定位，荧光用于手术中肿瘤边界精准识别；或在 Dota-ggga 上同时螯合 Gd3+（MRI 造影）和 177Lu（治疗），构建 MRI 引导下的放射性核素治疗制剂，通过 MRI 实时监测药物分布和肿瘤体积变化，动态调整治疗剂量，实现 “显像 - 治疗 - 监测” 一体化。

口服或局部给药制剂研发：目前 DOTA 类肽衍生物主要通过静脉注射给药，患者依从性较低，研发重点在于开发口服或局部给药制剂。例如，利用纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒）包载 Dota-ggga-177Lu，纳米载体的肠溶涂层可保护药物不被胃酸破坏，到达肠道后释放药物并被吸收；对 Dota-gly-gly-gly-(4-nitrophenyl) alanine amide，通过局部凝胶制剂设计，用于皮肤癌、乳腺癌术后局部复发的治疗，减少全身毒副作用，目前这类制剂已在动物模型中验证了可行性。

（二）研发挑战与进展

挑战：一是靶向效率不足，Dota-ggga 自身的 Gly3-Ala 肽段靶向性较弱，需依赖额外靶向配体偶联，增加了合成复杂度；Dota-gly-gly-gly-(4-nitrophenyl) alanine amide 的 4 - 硝基苯基靶向谱较窄，仅适用于部分表达特定受体的肿瘤，限制了应用范围。二是体内稳定性问题，尽管 C 端酰胺化可改善肽段稳定性，但 DOTA 与肽段的偶联键在体内仍可能被肽酶水解，导致螯合的金属离子脱落，增加肾脏、肝脏毒性风险。三是生产工艺复杂，双靶向制剂的合成需经过多步偶联、纯化，尤其是放射性核素标记过程需在严格的辐射防护条件下进行，规模化生产难度大，成本较高。

进展：针对靶向效率问题，研究人员开发了 “靶向配体 - 肽段 - DOTA” 的多模块组装策略，例如将 Dota

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Dota-ggga，149206-86-0

申明：仅实验室科研，不适应人体，后果自负

供应商：上海楚肽生物科技有限公司